胡蘆巴膠（Fenugreek galactomannan， FG)又名 香豆膠，是胡蘆巴種子熔融法內(nèi)胚乳中提取得到的中性黏 多糖[1]。主要成分為半乳甘露聚糖（半乳糖與甘 露糖之比為1:1.2)，可以化學(xué)式（〇5^。〇5)- nA〇表示[2]。FG與瓜爾膠結(jié)構(gòu)和來(lái)源均相似，被 譽(yù)為“中國(guó)的瓜兒膠”3]。目前瓜爾膠已經(jīng)廣泛用 作藥物緩控釋材料[4-5]，如美國(guó)Elan公司以瓜爾 膠為主要緩控釋材料開(kāi)發(fā)了 MASRxTM和C0SR- xTM技術(shù)。而FG的主要用途仍局限于石油壓裂 液增稠劑、食品添加劑等，在醫(yī)藥領(lǐng)域則應(yīng)用較 少[6]。本研究采用擠出-滾圓法分別制備骨架型 和包衣型緩釋微丸，考察FG對(duì)微丸釋藥行為的影 響，并與常用親水凝膠材料進(jìn)行對(duì)比。以期探索 FG作為緩釋材料用于醫(yī)藥領(lǐng)域的性能，并為FG相 關(guān)藥用產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)。

 

1儀器與試藥WL350離心式制丸機(jī)（溫州市制藥設(shè)備廠）； RC2 -8A型智能藥物溶出儀（天津市鑫州科技有 限公司）標(biāo)準(zhǔn)篩（浙江五四紗篩廠）；UV -2550可 見(jiàn)-紫外分光光度儀（日本Shimadzu公司）；電子 天平（Libor AEM -210型，日本島津）；EYELA型 送風(fēng)定溫干燥箱（上海愛(ài)朗儀器有限公司）。

 

微晶纖維素(20080717001，安徽山河藥用輔料有限公司）十八醇（20090301，湖南爾康制藥有限 公司）；葫蘆巴膠（20080408,安徽靈璧黃山植物膠 有限公司）；Na2C〇3 (20080706，天津瑞金特化品有 限公司）；魔芋膠（20091001，由寧夏宏潘魔芋有限 公司提供）；羥丙甲纖維素（HPMC，Methocel? K4MCR，Th23012N11，美國(guó) D0W 公司）；瓜爾膠 (20090501，5000 - 5500cps，購(gòu)于銀川宏德生物技 術(shù)有限公司）；鹽酸小檗堿（20080715，武漢合眾生 物制藥有限公司）鹽酸二甲雙胍（20091012,鄭州 荔諾生物科技有限公司）蘆?。?20101003，鄭州 Lion生物技術(shù)有限公司）所用水為去離子水。

 

2實(shí)驗(yàn)方法2.1骨架型微丸的制備處方中含20%模型藥 物、10%十八醇，胡蘆巴膠和微晶纖維素共占 70%。取處方量原輔料過(guò)100目篩、混勻，加入適 量35%乙醇溶液，置擠出機(jī)中調(diào)節(jié)頻率32Hz擠出 得條狀物，再置滾圓機(jī)中以轉(zhuǎn)速33 r ? min-1滾圓 7min，所得微丸置60°C烘箱中干燥24h。過(guò)14 ~18 目篩整丸，即得。

 

2.2包衣型微丸的制備丸芯和衣層重量比為 1:1，其中丸芯含20%模型藥物、10%十八醇、70% 微晶纖維素；衣層含4%十八醇，胡蘆巴膠和微晶 纖維素共占96%。首先按照前述方法制備含藥丸 芯（輔料以微晶纖維素為主），將丸芯置滾圓機(jī)中 使其滾動(dòng)，交替噴人適量35%乙醇溶液和包衣材 料、重復(fù)多次直至符合處方要求，最后置60C烘箱 中干燥24h。過(guò)14?18目篩整丸，即得。

 

2.3體外溶出度的測(cè)定采用2010年版《中國(guó)藥 典》所述小杯法。稱取適量微丸，設(shè)置溶出儀轉(zhuǎn)速 100r ? min-1、溫度37C，依次將微丸置于200mL4圖人工胃液(0. lmol ? L^HCL溶液、中2h、200mL人 工腸液（pH 6.8的磷酸鹽緩沖液、中3h、200mL人 工結(jié)腸液(pH 7.8的磷酸鹽緩沖液、中3 ~7h，并在 預(yù)定時(shí)間點(diǎn)取樣5mL(同時(shí)補(bǔ)加等量同溫的溶出介 質(zhì)、，樣液經(jīng)0.45pm微孔濾膜濾過(guò)，分別測(cè)定吸光 度，并計(jì)算藥物含量和累積溶出度。其中鹽酸二甲 雙胍測(cè)定波長(zhǎng)為232nm、鹽酸小檗堿為262nm、蘆 丁為 358 nm。

 

3結(jié)果與分析3.1胡蘆巴膠用量對(duì)微丸中鹽酸二甲雙胍溶出行 為的影響以鹽酸二甲雙胍為模型藥物、胡蘆巴膠 為緩釋材料，分別制備處方胡蘆巴膠含量不同的微 丸。 各樣 品 的 體 外 溶 出 度 考 察 結(jié) 果 分 別 見(jiàn) 圖 l 和 2。

 

01''051015Time ⑴圖2胡蘆巴膠含量對(duì)包衣型微丸中鹽酸二甲 雙胍體外溶出行為的影響結(jié)果表明，隨著處方中胡蘆巴膠比例的增加， 藥物的溶出速度減緩;當(dāng)胡蘆巴膠含量在骨架型微 丸中達(dá)40%、在包衣型微丸中達(dá)到20%及以上時(shí)， 能夠控制微丸在l〇h內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物。

 

3.2模型藥物溶解性能對(duì)微丸體外溶出行為的 影響固定骨架型、包衣型微丸中緩釋材料用量 分別為40%、0%，分別以鹽酸二甲雙胍（易溶）、 鹽酸小檗堿（可溶）、蘆?。y溶）為模型藥物制備 微丸。各樣品的體外溶出度考察結(jié)果分別見(jiàn)圖3 和圖4。

 

圖3模型藥物溶解性能對(duì)骨架型微丸 體外溶出行為的影響結(jié)果表明，隨著藥物水溶性的增強(qiáng)，體外溶出 加快。

 

3.3不同緩釋材料對(duì)微丸體外溶出行為的影響 固定骨架型、包衣型微丸中緩釋材料用量分別為 40%、0%,以鹽酸二甲雙胍為模型藥物，分別以胡 蘆巴膠、瓜爾膠、魔芋膠、羥丙甲纖維素為緩釋材料 制備微丸。各樣品的體外溶出度考察結(jié)果分別見(jiàn) 圖5和圖6。

 

051015Time ⑴圖6不同緩釋材料對(duì)包衣型微丸體外溶出行為的影響結(jié)果表明，不同親水凝膠材料均能不同程度地 延緩微丸釋放藥物，其影響大小依次為胡蘆巴膠< 瓜爾膠 < 羥丙甲纖維素 < 魔芋膠。

 

4討論緩控釋微丸是指將藥物與阻滯劑混合制丸，或 先制成普通丸芯后、再包緩控釋衣膜而制備的小型 丸劑[7]。因其外形美觀、流動(dòng)性佳、載藥范圍寬、釋 藥穩(wěn)定、局部刺激小等優(yōu)點(diǎn)，而被認(rèn)為是目前較理 想的緩控釋劑型之一[]。微丸制法較多，其中擠出 -滾圓法是應(yīng)用最為廣泛的成型技術(shù)。緩控釋微 丸常用骨架材料包括親水凝膠材料、溶蝕性以及非 溶蝕性材料等，前者較為常用。其中，羥丙甲纖維 素是目前應(yīng)用最多的一類材料，既可作為骨架材料 也可用作包衣材料和黏合劑等，是緩控釋制劑中極 為重要的親水性載體材料。另一類常用親水凝膠 材料為天然膠類，屬于多糖類高分子聚合物。緩控 釋制劑中的親水性凝膠材料與水接觸后形成黏稠 的凝膠層，藥物通過(guò)該凝膠層擴(kuò)散和釋放，因此釋 藥機(jī)制以骨架溶蝕和藥物擴(kuò)散為主[]。

 

本文采用幾種天然植物多糖作為親水凝膠材 料、以擠出-滾圓法為基礎(chǔ)制備了不同處方的緩釋 微丸。結(jié)果表明各材料均能延緩藥物釋放，其中胡 蘆巴膠的效果稍遜，提示有必要通過(guò)復(fù)配或改性等 方法進(jìn)一步提高性緩控釋性能。藥物的溶解性能 對(duì)微丸釋藥行為的影響也反映出擴(kuò)散是其重要的 釋藥途徑之一。除了采用擠出-滾圓法制備骨架 型微丸以外，本研究還利用滾圓設(shè)備的離心功能對(duì) 含藥丸芯采用離心造粒技術(shù)進(jìn)行包衣，結(jié)果表明親 水凝膠緩釋材料用量為20%制得的包衣型微丸體 外釋藥行為與用量為40%的骨架型微丸相近似。 表明包衣型微丸遇水后形成的凝膠層起到了良好 的阻滯水分進(jìn)一步滲人和藥物擴(kuò)散釋出、延長(zhǎng)藥物 擴(kuò)散路徑的作用。

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